?。萍既請笥浾?葉青）  我國科學(xué)家通過特定因子誘導(dǎo)多能干細胞成功實現(xiàn)再生T細胞技術(shù)突破。北京時間11月15日,《Cell Research》在線發(fā)表了該研究成果。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院王金勇課題組和中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心劉兵課題組等科研團隊長期合作攻關(guān),首次鑒定出決定T細胞再生的兩個重要轉(zhuǎn)錄因子Runx1和Hoxa9,誘導(dǎo)多能干細胞實現(xiàn)T細胞免疫再生,為再生T細胞臨床轉(zhuǎn)化研究提供了新的技術(shù)借鑒。

　　T細胞是一類抗腫瘤、抗病毒感染的重要免疫細胞。近年來,CAR-T、TCR-T等細胞免疫療法成為治療惡性腫瘤的新技術(shù)。然而,這種免疫療法的細胞主要取自病人自體的外周血,制備成本高昂,且難以進行精確基因操作。加之諸多腫瘤患者自身的T細胞常出現(xiàn)功能異?；蛘吆慕?進一步阻礙了這一療法的廣泛應(yīng)用。因此,科學(xué)家一直在探索開發(fā)廣譜、無限來源的新型T細胞用于免疫療法。

　　隨著誘導(dǎo)型多能干細胞技術(shù)的日臻成熟,通過誘導(dǎo)多能干細胞向T細胞譜系定向分化成為獲得無限來源T細胞的理想途徑。但體外誘導(dǎo)多能干細胞產(chǎn)生的T細胞一直不能滿足移植應(yīng)用的金標準:可植入、能存活、有功能、與受者生理和免疫系統(tǒng)兼容。

　　經(jīng)長期合作攻關(guān),團隊成功鑒定出決定T細胞再生的兩個重要轉(zhuǎn)錄因子Runx1和Hoxa9。將控制這兩個基因條件性表達的序列元件導(dǎo)入多能干細胞,可以將其高效定向誘導(dǎo)為“T細胞的種子細胞”,再將這種“T細胞種子細胞”移植到?jīng)]有T細胞的免疫缺陷鼠體內(nèi),成功再生出完整的T細胞免疫系統(tǒng),含有執(zhí)行各種功能的T細胞類群,構(gòu)成一個龐大的再生型免疫部隊,保護機體。

　　團隊進一步對上述導(dǎo)入兩個基因的多能干細胞進行精確基因編輯,使之帶上識別腫瘤相關(guān)抗原的基因編碼序列(TAA-TCR),進而在體內(nèi)再生出專殺腫瘤的na？ve T細胞,該T細胞在小鼠腫瘤模型上表現(xiàn)出殺傷腫瘤的活性,并且可以產(chǎn)生記憶細胞。

　　這種利用特定轉(zhuǎn)錄因子組合“體外誘導(dǎo)產(chǎn)生T細胞種子,移植后體內(nèi)再生成熟T細胞”的兩步法策略,為T細胞免疫療法提供了一種創(chuàng)新的技術(shù)借鑒,有望部分解決傳統(tǒng)方法體外制備的T細胞活性和記憶性不足問題,對部分疾病患者提供了一種新的治療思路,未來有望應(yīng)用于多個公共健康領(lǐng)域。

　　“在抗病毒感染領(lǐng)域,采用這種技術(shù)思路,可以將艾滋病患者的體細胞重編程為誘導(dǎo)型多能干細胞,然后將病毒易感受體進行編輯,從而產(chǎn)生出可以抵抗艾滋病病毒攻擊的、與自體生理和免疫系統(tǒng)兼容的T細胞。理論上,這些再生的T細胞一方面減少了病毒寄生的土壤,另一方面增強了患者的免疫力,從而改善患者的生存和生活質(zhì)量。”團隊相關(guān)負責(zé)人介紹,除抗病毒感染領(lǐng)域外,該技術(shù)在抗腫瘤領(lǐng)域也有廣闊應(yīng)用前景,如結(jié)合適合我國人群特點的HLA配型的干細胞庫,有望獲得無限來源、可精確基因編輯、廣譜化、成本低廉的新型T細胞制劑,最終造福更多腫瘤患者。