2025年7月15日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院彭廣敦課題組和廣州國家實(shí)驗(yàn)室索生寶課題組合作，在Nature Communications上發(fā)表了題為High-resolution mapping of single cells in spatial context的研究論文。

細(xì)胞是生命的基本結(jié)構(gòu)和功能單元，其活動不僅受胞內(nèi)基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控，還受到胞外微環(huán)境和細(xì)胞間通訊的影響。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)為解析細(xì)胞異質(zhì)性帶來了革命性突破，但這一技術(shù)在細(xì)胞捕獲過程中丟失了空間位置信息，嚴(yán)重限制了我們對細(xì)胞命運(yùn)決定和調(diào)控機(jī)制的深入理解。

近年來，空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)迅速發(fā)展，成為揭示組織微環(huán)境中細(xì)胞狀態(tài)與相互作用的重要工具。然而，現(xiàn)有技術(shù)在細(xì)胞尺度的分辨率和全轉(zhuǎn)錄本覆蓋度方面仍面臨挑戰(zhàn)，亟需計算方法對單細(xì)胞數(shù)據(jù)進(jìn)行精準(zhǔn)的空間重建。

針對這一問題，研究團(tuán)隊(duì)提出了CMAP（Cellular Mapping of Attributes with Position）計算模型，通過整合單細(xì)胞和空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，采用“分治”策略，實(shí)現(xiàn)大規(guī)模單細(xì)胞向空間位置的高精度映射。

CMAP借鑒“地圖導(dǎo)航”式的搜索策略，逐步將細(xì)胞精準(zhǔn)定位于組織空間中（圖1）：

1.?DomainDivision：通過提取空間數(shù)據(jù)的粗粒度特征，將細(xì)胞初步分配至大的空間區(qū)域；

2.?OptimalSpot：在區(qū)域內(nèi)搜索與該細(xì)胞表達(dá)特征最匹配的空間樣本點(diǎn)；

3.?PreciseLocation：進(jìn)一步結(jié)合該樣本點(diǎn)及其鄰域的空間組織特征，利用彈簧平衡態(tài)模型，推斷細(xì)胞的精確坐標(biāo)。

這一分層映射策略使得CMAP能夠在保證計算效率的同時，實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞分辨率的空間表達(dá)圖譜重構(gòu)。

為系統(tǒng)評估CMAP的預(yù)測性能，CMAP在多組模擬數(shù)據(jù)和高分辨率Xenium空間數(shù)據(jù)上進(jìn)行測試。通過比較不同方法的預(yù)測精度、細(xì)胞類型占比及重構(gòu)的空間基因表達(dá)模式，結(jié)果表明CMAP在預(yù)測準(zhǔn)確性和重構(gòu)效果方面均優(yōu)于現(xiàn)有方法CellTrek和CytoSPACE。特別是通過彈簧平衡態(tài)模型優(yōu)化，CMAP能夠提供單細(xì)胞級空間坐標(biāo)，突破了大多數(shù)方法仍停留在spot水平上的局限，實(shí)現(xiàn)真正的單細(xì)胞空間重構(gòu)。此外，CMAP在不同數(shù)據(jù)質(zhì)量和不同技術(shù)來源的多種應(yīng)用場景中表現(xiàn)出兼容性與魯棒性，能夠有效解決特定細(xì)胞的空間定位和非匹配細(xì)胞的過濾問題，而CellTrek和CytoSPACE則在此類場景中存在明顯不足。在真實(shí)生物學(xué)問題中，CMAP在彭廣敦課題組發(fā)表的Geo-seq數(shù)據(jù)以及小鼠13.5天胚胎空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)中均展示了優(yōu)異的空間位置特異定位能力，也揭示了胚胎內(nèi)皮細(xì)胞的組織異質(zhì)性。此外，CMAP還成功重構(gòu)了腫瘤免疫微環(huán)境中的三級淋巴結(jié)構(gòu)（Tertiary lymphoid structures，TLS），揭示了T/B細(xì)胞在空間上共定位和相互作用，并基于空間坐標(biāo)實(shí)現(xiàn)了高分辨率的細(xì)胞互作分析。

綜上所述，本研究構(gòu)建了單細(xì)胞空間位置推斷模型CMAP，建立了“單細(xì)胞-空間-功能”的多維解析框架，推動了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組與空間組學(xué)的深度融合，為疾病機(jī)制解析和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展提供了新的研究思路。

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院彭廣敦研究員和廣州國家實(shí)驗(yàn)室索生寶研究員為該論文共同通訊作者，廣州健康院博士研究生柯今燦為論文第一作者。

論文鏈接

圖1. CMAP方法的框架設(shè)計