近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院巫林平研究員和潘光錦研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Journal of Advanced Research發(fā)表題為?"A cocktail hydrogel promoting the functional interneurons regeneration of human neural progenitor cells for brain injury therapy"?的研究論文。該研究從材料微納結(jié)構(gòu)調(diào)控與組織微環(huán)境模擬的雙重維度出發(fā)，構(gòu)建了一種富含神經(jīng)調(diào)控因子的雞尾酒水凝膠，并闡明其在介導(dǎo)人源神經(jīng)前體細(xì)胞（hNPCs）向皮層中間神經(jīng)元分化及突觸連接形成過(guò)程中的作用機(jī)制，同時(shí)該水凝膠可以促進(jìn)體內(nèi)神經(jīng)血管單元（neurovascular?unit, NVU）的重建，修復(fù)受損的腦組織。本研究為腦皮層損傷的細(xì)胞替代治療提供了重要的理論依據(jù)和新的治療策略。

hNPCs在腦損傷治療中常面臨移植后細(xì)胞存活率低、分化譜系不明確以及功能整合效率低下等瓶頸。為解決上述問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)優(yōu)化水凝膠關(guān)鍵組分濃度與交聯(lián)條件，精確調(diào)控水凝膠的微納結(jié)構(gòu)特性（如孔徑分布、力學(xué)性能和降解速率），構(gòu)建出一種具有腦組織仿生性的三維支架水凝膠系統(tǒng)。該系統(tǒng)能夠模擬天然細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的生化與力學(xué)環(huán)境，顯著提升hNPCs的黏附、生存及譜系特異性分化能力。

通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析（RNA-seq）與狂犬病毒逆向追蹤技術(shù)（rabies virus–based monosynaptic tracing），研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)該多因子雞尾酒水凝膠可顯著增強(qiáng)谷氨酸能（glutamatergic）神經(jīng)元亞型的分化效率，并促進(jìn)其構(gòu)建功能性突觸連接。該過(guò)程主要源于該凝膠所構(gòu)建的仿生微納結(jié)構(gòu)與生物活性微環(huán)境協(xié)同作用，在模擬腦組織特征的同時(shí)提供持續(xù)性神經(jīng)誘導(dǎo)信號(hào)，從而高效驅(qū)動(dòng)hNPCs向功能性中間神經(jīng)元轉(zhuǎn)變。

此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)該多因子雞尾酒水凝膠可在腦損傷區(qū)域有效募集宿主內(nèi)皮細(xì)胞并誘導(dǎo)其與移植細(xì)胞之間建立宿主細(xì)胞-外源細(xì)胞的相互作用，從而協(xié)同重建具備灌注能力和代謝支持功能的NVU微結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)的形成顯著改善了損傷局部的免疫與代謝微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)hNPCs的存活和向皮層中間神經(jīng)元譜系轉(zhuǎn)化，進(jìn)而重塑受損的腦組織結(jié)構(gòu)并伴隨神經(jīng)傳導(dǎo)功能的部分恢復(fù)，最終在一定程度上改善受損動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)表現(xiàn)。

廣州健康院巫林平研究員和潘光錦研究員為該論文的共同通訊作者，助理研究員張迪博士和副研究員陳珺博士為共同第一作者。研究項(xiàng)目得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣州市科技重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、廣東省重大人才工程項(xiàng)目以及香港創(chuàng)新科技基金等經(jīng)費(fèi)的支持。

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圖1 構(gòu)建多因子雞尾酒水凝膠促進(jìn)皮層中間神經(jīng)元再生、突觸連接及NVU微環(huán)境重塑