近期，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國團隊在Molecular Psychiatry發(fā)表研究，揭示熱量限制可通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng) - 線粒體接觸導(dǎo)致鈣超載，進而引發(fā)線粒體 DNA 缺失的神經(jīng)元退行，這會導(dǎo)致個體早期運動功能障礙，加速癲癇進展并加重神經(jīng)退行性病變。此項研究首次構(gòu)建了線粒體癲癇的人源神經(jīng)元細胞與小鼠雙模型，揭示了熱量限制條件下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體間鈣轉(zhuǎn)移異常引發(fā)神經(jīng)退行的新通路，為理解線粒體癲癇病理機制提供了重要基礎(chǔ)，也為精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)和新藥開發(fā)提供了理論依據(jù)與實驗工具。同時，研究對線粒體相關(guān)疾病患者 “限制飲食熱量” 的臨床干預(yù)方案發(fā)出警告。

線粒體 DNA 突變或缺失是癲癇、神經(jīng)退行性疾病等多種腦疾病的重要遺傳基礎(chǔ)，但因缺乏合適的動物和細胞模型，相關(guān)發(fā)病機制研究與靶向治療開發(fā)受限。此前，熱量限制在神經(jīng)疾病中展現(xiàn)出抗癲癇、減少神經(jīng)變性等保護作用，但其是否適用于線粒體相關(guān)神經(jīng)疾病尚未可知。

研究團隊首先通過 PHP.eB 將單純皰疹病毒 1 型蛋白 UL12.5 遞送到小鼠腦內(nèi)，特異性誘導(dǎo)腦內(nèi)線粒體 DNA 缺失。結(jié)果顯示，該模型小鼠出現(xiàn)明顯癲癇樣發(fā)作、腦電活動增強等典型線粒體癲癇表型。在機制研究中，團隊構(gòu)建了線粒體 DNA 缺失的人源誘導(dǎo)多能干細胞來源神經(jīng)元模型，發(fā)現(xiàn)模擬熱量限制的 2 - 脫氧葡萄糖（2-DG）處理會誘導(dǎo)線粒體 DNA 缺失神經(jīng)元退行，表現(xiàn)為細胞活力下降、突觸標(biāo)記物減少、軸突斷裂等。超分辨成像與鈣成像顯示，2-DG 處理下線粒體鈣超載且內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫耗竭。而使用胞內(nèi)鈣螯合劑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道抑制劑可顯著逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元退行，證實該過程依賴于異常增強的內(nèi)質(zhì)網(wǎng) - 線粒體鈣轉(zhuǎn)移。體內(nèi)實驗進一步發(fā)現(xiàn)，禁食會顯著加劇線粒體 DNA 缺失小鼠的癲癇與神經(jīng)炎癥，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道抑制劑 2-APB 干預(yù)能緩解這一情況。

“世界上最遙遠的距離，是飛鳥與魚的距離，一個翱翔天際，一個卻深潛海底”，世界上最遙遠的距離不是飛鳥與魚的距離，是線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的距離。正是“魚翔淵底鳥飛枝，未及凝眸咫尺時”！內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體接觸的距離20nm，通過兩個通道RyR、IP3R把鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)傳給線粒體，調(diào)控能量的產(chǎn)生；而接觸距離的異常縮短，使鈣轉(zhuǎn)運失控過載驅(qū)動神經(jīng)元退行，正是“縱有靈犀雙脈通，難逾納米一泓池”。 世界上最遠的距離，是這樣向死而生的情非得已。

本研究由中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥健康研究院、暨南大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心、廣州醫(yī)科大學(xué)、廣州市第一人民醫(yī)院、山東農(nóng)業(yè)大學(xué)、安徽中醫(yī)藥大學(xué)、香港中文大學(xué)等多個研究組合作完成，獲國家重點研發(fā)項目、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。廣州健康院劉興國研究員、暨南大學(xué)陳功教授為文章通訊作者，周玲燕、包飛翔、鄭嘉駿為文章的并列第一作者。

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圖1?熱量限制通過改變內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體鈣轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)線粒體DNA缺失的神經(jīng)元退行