聯(lián)芳基旋阻異構(gòu)(atropisomerism)是眾多旋阻異構(gòu)現(xiàn)象中最普遍的一種。一般認(rèn)為當(dāng)旋阻能壘ΔG≥30 Kcal/mol且兩個芳基具有非對稱結(jié)構(gòu)時，它就具有穩(wěn)定的軸手性。ΔG越大，軸手性越穩(wěn)定；而20 < ΔG < 30 Kcal/mol這類具有不穩(wěn)定軸手性的分子在合成中應(yīng)當(dāng)避免，特別是在藥物分子的設(shè)計與合成中；ΔG < 20 Kcal/mol可以認(rèn)為沒有旋阻異構(gòu)。具有穩(wěn)定軸手性的聯(lián)芳基結(jié)構(gòu)廣泛存在于手性配體，手性催化劑，天然產(chǎn)物，藥物和生物活性分子中，因此，對映體選擇性合成具有穩(wěn)定軸手性的聯(lián)芳基化合物是近年來不對稱合成領(lǐng)域的熱點，涌現(xiàn)出大量的優(yōu)秀的合成方法。這些方法從合成策略上大致可以分為三類，分別是：1）兩個芳基物種之間的不對稱偶聯(lián)，即構(gòu)建手性軸；2）通過不對稱環(huán)化或者從環(huán)狀化合物的去中心手性芳構(gòu)化，構(gòu)建聯(lián)芳環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個芳環(huán)；和3）對前手性的聯(lián)芳環(huán)結(jié)構(gòu)的修飾，包括不對稱去對稱化，C-H鍵官能化，不對稱開環(huán)等。而第4種策略，即通過同時構(gòu)建二芳基軸和芳環(huán)，在軸手性聯(lián)芳基化合物的不對稱合成中鮮有報道，目前僅有兩例，而且都是兩個五員雜環(huán)相聯(lián)的結(jié)構(gòu)。

　　異腈是一類特殊的具有形式上的二價碳的結(jié)構(gòu)，它參與的多組分反應(yīng)，如Ugi反應(yīng)廣為人知。此外，異腈在對過渡金屬物種特別是鈀物種的遷移插入反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用，表現(xiàn)出與CO類似的化學(xué)性質(zhì)，但在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上更具復(fù)雜性和多樣性。但是，異腈基團和過渡金屬之間的強配位能力嚴(yán)重影響了手性配體和鈀的配位，導(dǎo)致了鈀催化的異腈插入即亞胺化反應(yīng)很難實現(xiàn)不對稱轉(zhuǎn)化。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強研究員課題組長期以來致力于官能化異腈參與的新反應(yīng)研究，他們利用官能化異腈的策略，成功地在鈀催化的不對稱的環(huán)亞胺化反應(yīng)方面取得突破。他們先后實現(xiàn)了官能化異腈的不對稱去對稱化C-H活化的策略實現(xiàn)了中心手性(ACS Catal. 2017, 7, 3832.)和平面手性 (Org. Lett. 2018, 20, 1837.)的構(gòu)建，首次將鈀催化的不對稱異腈插入反應(yīng)的ee值提高到90%以上。近日，他們又把這一策略成功應(yīng)用到軸手性化合物的合成上。

　　在該反應(yīng)中，N-烷基-2-異腈基苯甲酰胺和2,6-二取代的碘苯化合物在鈀催化的條件下能夠以高收率和高對映選擇性的合成軸手性2-芳基喹唑啉酮。這一反應(yīng)的創(chuàng)新點主要體現(xiàn)在以下四個方面：1）拓展了合成軸手性聯(lián)芳基化合物的第4條策略，即在構(gòu)建二芳基軸的同時環(huán)化芳構(gòu)化，實現(xiàn)了兩個不同的六員環(huán)的軸手性聯(lián)芳基化合物的合成；2）首次實現(xiàn)了軸手性的2-芳基喹唑啉酮的合成，以往的合成都是集中在3位N-芳基手性軸的構(gòu)建。DFT計算表明所合成的化合物旋阻能壘ΔG>32 Kcal/mol，熱穩(wěn)定實驗表明，其中一個化合物的甲苯溶液加熱到110 oC，12個小時以后沒有觀測到消旋；3）當(dāng)用N-（2,4-二甲氧基苯基）-2-異腈基苯甲酰胺作為官能化異腈底物時，能夠以中等的非對映選擇性和優(yōu)秀的對映選擇性獲得同時包含兩個手性軸的2,3-二芳基喹唑啉酮化合物。為相鄰兩根手性軸的同時構(gòu)建提供了新的思路；4）合成的軸手性的2-芳基喹唑啉酮可以成功轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)獨特的N，P配體，在初步的鈀催化的不對稱烯丙基烷基化（AAA）中表現(xiàn)出良好的不對稱誘導(dǎo)效果。

　　總之，這一研究不僅為合成軸手性聯(lián)芳基化合物以及多個手性軸的同時構(gòu)建提供了新的思路，也為研究具有軸手性的2-芳基喹唑啉酮這類新化合物的生物活性以及其衍生物在有機合成中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，同時這也是官能化異腈在鈀催化的不對稱環(huán)亞胺化中應(yīng)用的成功范例。 

　　相關(guān)工作于2月10日發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 上，論文第一作者為廣州健康院2016級博士研究生滕帆，朱強研究員、羅爽副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、生物島實驗室前沿研究項目、廣東省自然科學(xué)基金、廣西“八桂學(xué)者”計劃項目的支持。同時，該研究也得到中科院超級計算中心廣州分中心的支持。

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