近日，中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室結(jié)核病研究室張?zhí)煊顖F(tuán)隊(duì)與廣州市胸科醫(yī)院劉健雄團(tuán)隊(duì)等合作揭示了抗結(jié)核新藥TB47的作用機(jī)制，初步闡明了其對不同分枝桿菌的作用效果存在較大差異的原因。研究還證明TB47的藥代動力學(xué)常數(shù)非常理想，初步毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)證明其毒性很低，有望成為治療由布魯利壞死分枝桿菌（Mycobacterium ulcerans, Mu）引起的布魯利壞死?。˙uruli ulcer，BU）的特效藥。

　　現(xiàn)有抗分枝桿菌療法普遍存在使用周期長和毒性高的問題，并且由于耐藥菌不斷出現(xiàn)，臨床療效越來越差。臨床上急需抗分枝桿菌的新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機(jī)制的藥物。張?zhí)煊顖F(tuán)隊(duì)與本單位藥化團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)抗結(jié)核候選藥物TB47已獲得中國和美國專利授權(quán)并進(jìn)入了正式的臨床前研究（http://www.newtbdrugs.org/pipeline/discovery）。在體外和體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TB47對Mtb主要表現(xiàn)為抑菌活性，但是與多種藥物具有體內(nèi)外協(xié)同、相加作用。?

　　在和澳大利亞聯(lián)邦科學(xué)與工業(yè)研究組織進(jìn)行的一項(xiàng)國際合作項(xiàng)目中，團(tuán)隊(duì)檢測了多種化合物對Mu的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TB47對Mu表現(xiàn)出了驚人的殺菌活性。BU是由Mu感染造成，其目前是除結(jié)核、麻風(fēng)病以外的第三大分枝桿菌疾病。在1項(xiàng)小鼠模型研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)僅僅使用低劑量的TB47治療了5天，小鼠感染的發(fā)光菌的發(fā)光值已經(jīng)降低至背景并且腳部病理腫脹已經(jīng)顯著緩解甚至消失，而目前WHO推薦的兩種藥物聯(lián)合使用（其中一種需要注射且毒副作用很高）治療4-5周的小鼠仍然可以檢測到活體發(fā)光值并且腫脹也仍然十分明顯。進(jìn)一步復(fù)發(fā)研究表明：TB47單獨(dú)使用25 mg/kg口服治療5天的效果與標(biāo)準(zhǔn)療法治療5周的效果相當(dāng)。?

　　為揭示TB47的作用機(jī)制，團(tuán)隊(duì)篩選對TB47耐藥的Mtb自發(fā)突變株，然而每次篩選都沒獲得真正具有突變的耐藥菌株。海分枝桿菌和Mu的基因組相似性非常高，并且生長更快。因此團(tuán)隊(duì)使用海分枝桿菌和Mu進(jìn)行耐藥菌株篩選，并成功獲得了耐藥的突變株。這些突變株菌在qcrB基因上存在單堿基突變。QcrB參與的是分枝桿菌中的電子傳遞鏈，然而在分枝桿菌中還存在非QcrB參與的互補(bǔ)通路Cyt-bds。因此，Cyt-bds通路很可能會保護(hù)分枝桿菌免受TB47的殺傷作用。?

　　進(jìn)一步研究證明了Cyt-bds通路在不同的分枝桿菌中的活性不同。如在恥垢分枝桿菌中的活性足以保護(hù)恥垢分枝桿菌免受TB47作用；在Mtb中較弱，TB47產(chǎn)生了抑菌活性；在Mu中活性極低，這就使QcrB參與的通路成為了Mu的“致命弱點(diǎn)”，靶向QcrB的TB47也就產(chǎn)生了驚人的殺菌活性。有趣的是，團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行生物信息學(xué)分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)在麻風(fēng)分枝桿菌中甚至沒有與Mtb的Cyt-bds通路相關(guān)酶的同源蛋白。?

　　該發(fā)現(xiàn)也啟發(fā)，一些代謝通路或酶在不同分枝桿菌中存在顯著地活性差異。因此在開發(fā)抗結(jié)核新藥，需要直接使用Mtb。類似的案例有：抗結(jié)核一線藥物吡嗪酰胺，其只對Mtb有活性，對與Mtb高度相似的牛結(jié)核分枝桿菌沒有活性。該研究同樣也啟示，如果可以將尋找到Cyt-bds通路的抑制劑，將該抑制劑和TB47聯(lián)合使用，那么對于Cyt-bds通路較強(qiáng)的菌株，如Mtb，同樣可能會產(chǎn)生驚人的療效。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，我們在進(jìn)行一系列的新合作研究。?

　　研究成果近期發(fā)表在Nature Communications。與此同時(shí)，Nature Research Microbiology Community邀請張?zhí)煊钛芯繂T撰寫的“The Achilles' Heel Targeted by TB47 Is Protected in Select Mycobacteria”在“Behind the Paper”頻道（https://go.nature.com/2Lp7wC5）發(fā)表。本文的共同第一作者為中科院與安徽大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的劉洋同學(xué)和中國科學(xué)院大學(xué)的高亞敏同學(xué)。相關(guān)工作得到了國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、國家傳染病重大專項(xiàng)、中國科學(xué)院項(xiàng)目、廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項(xiàng)的經(jīng)費(fèi)支持。?

　　論文鏈接：https://rdcu.be/bjouO ?

　　分枝桿菌“致命弱點(diǎn)”示意圖?

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