分泌型磷脂酶A2(sPLA2s)與風濕性關節(jié)炎等炎癥疾病和動脈粥樣硬化等代謝性疾病密切相關，是開發(fā)治療相應疾病的重要靶標。sPLA2s的藥物開發(fā)已有近25年的歷史，但目前為止尚無針對sPLA2s的藥物上市，一個主要的原因是已開發(fā)的抑制劑選擇性差。鑒于sPLA2s家族中不同成員在不同疾病中充當著互補或者相反的作用，有必要對不同sPLA2s亞型進行結構分析，揭示它們的結構特點和抑制劑結合口袋。研究sPLA2s和不同抑制劑復合物結構，將為開發(fā)具有亞型選擇性抑制效果的抑制劑提供結構基礎和方向指引。 

　　近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉勁松課題組通過結構生物學和酶學方法，對人源sPLA2s成員Group IIE（hGIIE）的底物選擇性和抑制劑結合機制進行了深入研究。該成果“Structural basis for functional selectivity and ligand recognition revealed by crystal structures of human secreted phospholipase A2 group IIE”于2017年9月7日在線發(fā)表于Scientific Reports上。廣州生物院劉勁松課題組的博士生侯淑琳為該文的第一作者，陳凌課題組、許永課題組也參與了該課題研究。 

　　在該研究中，研究人員通過對hGIIE在不同條件下的晶體結構進行比較分析，發(fā)現hGIIE的第二個鈣結合位點比較靈活。研究人員通過進一步的突變體酶活性實驗表明，hGIIE的第二個鈣結合位點以及鄰近的氨基酸Asn21對hGIIE的酶活性的發(fā)揮起著重要作用。 

　　研究人員對hGIIE與抑制劑（LY311727、化合物8、14、24和Me-Indoxam）進行了復合物結構研究。與sPLA2s家族其他成員比較，研究人員發(fā)現hGIIE的底物結合口袋與其他sPLA2s有明顯差別。進一步的突變實驗以及抑制劑活性實驗表明，氨基酸Asn21和Gly6是導致吲哚類抑制劑對hGIIE具有較好抑制效果的主要原因，對hGIIE進行抑制劑復合物結構研究將有助于基于結構的sPLA2s亞型選擇性藥物的設計。 

　　該研究獲得國家自然科學基金青年科學基金、廣東省自然科學基金研究團隊項目、廣州市健康醫(yī)療協(xié)同創(chuàng)新重大專項、中科院干細胞和生物醫(yī)藥領域云等項目的經費支持。 

　　文章鏈接

　　hGIIE（灰色）與hGIIA（粉色）的結構比較