1月19日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞干細(xì)胞》(Cell　Stem　Cell)在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院姚紅杰課題組的最新研究成果(RNA　Helicase　DDX5　Inhibits　Reprogramming　to　Pluripotency　by　miRNA-based　Repression　of　RYBP　and　its　PRC1-dependent　and　-independent　Functions)。該文章首次揭示了RNA結(jié)合蛋白(RBP)DDX5對(duì)體細(xì)胞重編程的重要作用和調(diào)節(jié)機(jī)制，這將加深人們對(duì)RBP介導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)決定的認(rèn)識(shí)。

　　RBPs不僅在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)有重要的功能，在分化和維持細(xì)胞特性等方面也發(fā)揮著重要作用。盡管RBPs功能的多樣性和必要性幾乎涉及了RNA代謝的所有過(guò)程，但RBPs在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變中的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。2006年，日本科學(xué)家山中伸彌成功建立了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有多種分化潛能的iPS細(xì)胞，對(duì)臨床醫(yī)學(xué)具有指導(dǎo)意義，山中伸彌因此獲得了2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。然而，體細(xì)胞重編程是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，必需克服重重障礙，才能抵達(dá)終點(diǎn)，成為具有干性的細(xì)胞。近年來(lái)研究者們熱衷于探索其中的阻礙因素，表觀遺傳是其中一個(gè)重要的因素。對(duì)于DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、microRNA等表觀遺傳修飾以及轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控體細(xì)胞重編程的研究已有很多的報(bào)道，但是RBPs在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變，尤其在體細(xì)胞重編程過(guò)程中所發(fā)揮的功能還不為人所知。

　　姚紅杰課題組研究發(fā)現(xiàn)，重編程過(guò)程中，雖然RBP　DDX5的表達(dá)逐步上升，但卻發(fā)揮著抑制重編程的作用。DDX5功能缺失通過(guò)影響微小RNA(microRNA)125b的表達(dá)水平，從而上調(diào)非經(jīng)典PRC1復(fù)合物里的RING1和YY1結(jié)合蛋白(RYBP)的表達(dá)水平。DDX5功能缺失和RYBP過(guò)表達(dá)在重編程早期影響間質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變，在重編程晚期影響多能性基因的激活。研究發(fā)現(xiàn)，DDX5功能缺失上調(diào)RYBP，從而進(jìn)一步促進(jìn)了組蛋白H2A賴氨酸K119位點(diǎn)的泛素化(H2AK119ub1)的水平，并促進(jìn)H2AK119ub1富集到部分胚層分化特異基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上，并抑制這類基因的表達(dá)。

　　研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，RYBP存在于兩個(gè)完全不同的復(fù)合物中，一部分RYBP與多梳抑制復(fù)合物1(PRC1復(fù)合物)存在于同一個(gè)復(fù)合物中，可能發(fā)揮抑制部分胚層分化基因的作用;而另一部分RYBP與多能性因子OCT4存在于同一個(gè)復(fù)合物，發(fā)揮基因激活的作用。此外，科研人員發(fā)現(xiàn)，RYBP在基因組中的結(jié)合位點(diǎn)有很大一部分與OCT4的結(jié)合位點(diǎn)相重疊，而且RYBP有利于招募OCT4到組蛋白去甲基化酶基因Kdm2b的啟動(dòng)子區(qū)，并激活內(nèi)源多能性基因的表達(dá)從而促進(jìn)體細(xì)胞重編程，此功能是PRC1非依賴性的。

　　該研究揭示了RBP　DDX5在調(diào)節(jié)體細(xì)胞重編程中的重要功能，并突出了Ddx5-microRNA-125b-Rybp上下游關(guān)系在體細(xì)胞重編程中的重要性。該研究首次揭示了RNA結(jié)合蛋白在體細(xì)胞重編程中的調(diào)控作用，同時(shí)揭示了RNA結(jié)合蛋白與表觀遺傳信息之間的crosstalk在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變中發(fā)揮重要作用，為細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的機(jī)制研究和技術(shù)開(kāi)發(fā)提供了新思路。

　　該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、廣東省及廣州市等經(jīng)費(fèi)的支持。

　　文章鏈接 

廣州生物院揭示RNA結(jié)合蛋白DDX5在體細(xì)胞重編程中的關(guān)鍵作用和調(diào)控機(jī)制