Bcr-Abl小分子抑制劑Imatinib已在臨床治療慢粒性白血病（CML）等疾病獲得巨大成功。但由Bcr-Abl突變誘發(fā)的臨床耐藥已成為當(dāng)今腫瘤醫(yī)學(xué)的重要問(wèn)題。二代藥物Nilotinib和Dasatinib僅能克服部分基因突變引起的耐藥，而對(duì)Bcr-AblT315I這一發(fā)生率最高的耐藥突變無(wú)效。2012年12月，克服Bcr-AblT315I耐藥的ponatinib才剛被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，但其對(duì)Bcr-Abl E255K/V等P-Loop區(qū)突變等效果不佳。

廣州生物院丁克博士帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)近4年的技術(shù)攻關(guān)，成功設(shè)計(jì)和合成了芳基炔類(lèi)和三氮唑苯甲酰胺兩類(lèi)Bcr-Abl小分子抑制劑?；衔镌诙喾N激酶、細(xì)胞和動(dòng)物模型中可有效克服Bcr-AblT315I突變誘發(fā)的耐藥問(wèn)題。其中化合物GZD824可以以pM的IC50值抑制Bcr-AblWT及Bcr-AblT315I等耐藥突變體的激酶活性（分別為0.34和0.68 nM），并對(duì)P-loop區(qū)突變 (E255K/V)等有效。化合物在多種細(xì)胞和動(dòng)物模型中表現(xiàn)出優(yōu)異抗腫瘤活性（針對(duì)K562，Ku812等CML腫瘤細(xì)胞的IC50為0.2~10 nM；針對(duì)攜帶Bcr-AblT315I 突變體的Ba/F3細(xì)胞的IC50約為7 nM；在1.0-20.0 mg/kg/day 的口服劑量下完全抑制腫瘤生長(zhǎng)）和較好的安全性指標(biāo)及優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（大鼠口服生物利用度約為48.7%；體內(nèi)半衰期T1/2約為8-10小時(shí)）。目前GZD824已被確定為候選藥物，正在進(jìn)行規(guī)范的臨床前評(píng)價(jià)。以該項(xiàng)目為基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)還獲得2011年“第四屆中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)業(yè)大賽”金獎(jiǎng)。

該項(xiàng)研究獲得國(guó)家新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)，廣東省新藥創(chuàng)制重大專(zhuān)項(xiàng)，廣州市重大專(zhuān)項(xiàng)以及中科院交叉團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等資助。部分結(jié)果已在藥物化學(xué)權(quán)威期刊J. Med. Chem. 發(fā)表[J. Med. Chem. 2013, 56(3),879-894；J. Med. Chem. 2012, 55 (22), 10033-10046]。