SCF泛素連接酶復(fù)合物在腫瘤發(fā)生中扮演重要角色。Skp1作為SCF的核心組成部分，其過表達(dá)被認(rèn)為與腫瘤發(fā)生的過程中的基因組不穩(wěn)定性等相關(guān)。劉勁松團(tuán)隊在之前的研究中鑒定到SCF復(fù)合物中的接頭蛋白Skp1是潛在的肺癌的治療靶標(biāo)，并發(fā)現(xiàn)首個可靶向Skp1的抗癌中藥小分子化合物6-氧-當(dāng)歸酰多梗白菜菊素（6-O-angeloylplenolin, 6-OAP），但6-OAP細(xì)胞活性較弱。

　　為進(jìn)一步獲得更有效的結(jié)合Skp1的小分子化合物，研究Skp1在腫瘤發(fā)生中的作用，該團(tuán)隊針對Skp1的結(jié)構(gòu)進(jìn)行大量篩選，結(jié)合分子動力學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)小分子Z0933M可以結(jié)合到Skp1的一個疏水口袋。體外實驗發(fā)現(xiàn)Z0933M結(jié)合Skp1的親和性達(dá)到54 nM，并可抑制其和F-box蛋白相互作用；體內(nèi)實驗顯示Z0933M破壞 SCF E3 連接酶的組裝，導(dǎo)致依賴泛素化的蛋白降解和信號傳導(dǎo)功能缺陷、細(xì)胞周期進(jìn)程受損、以及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激機(jī)制產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)p53依賴的細(xì)胞凋亡。

　　該工作提示了Z0933M可以作為研究Skp1生理功能和腫瘤發(fā)生中的作用機(jī)制的工具化合物，并為靶向Skp1的藥物研發(fā)提供思路。

　　廣州健康院劉勁松課題組的博士后Muzammal Hussain以及助理研究員陸永志博士為該文的共同第一作者，廣州健康院朱強(qiáng)博士、張健存博士課題組合成了該研究中涉及的小分子。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、呼吸疾病國家重點實驗室、廣東省生物醫(yī)藥計算重點實驗室、廣東省自然科學(xué)基金、博士后基金等項目的經(jīng)費支持。

　　論文鏈接

　　Z0993M通過結(jié)合Skp1抑制SCF泛素連接酶復(fù)合物組裝并導(dǎo)致P53依賴的細(xì)胞凋亡示意圖