中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉勁松團(tuán)隊(duì)和舒曉東團(tuán)隊(duì)合作，揭示了SNX11參與調(diào)控內(nèi)體溶酶體分選運(yùn)輸?shù)臋C(jī)制。相關(guān)研究6月16日在線發(fā)表于《分子生物學(xué)雜志》。

　　內(nèi)體—溶酶體是內(nèi)吞物質(zhì)降解的重要途徑之一，其異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)退行性類疾病的發(fā)生。雙磷酸化的磷脂酰肌醇PI（3,5）P2是位于晚期內(nèi)體和內(nèi)體溶酶體上的脂類信號分子，是維持細(xì)胞內(nèi)體穩(wěn)定的關(guān)鍵分子，參與調(diào)控內(nèi)體—溶酶體運(yùn)輸，但目前對其效應(yīng)子蛋白了解較少，尤其是在哺乳動物系統(tǒng)中，至今未有PI（3,5）P2和分選運(yùn)輸相關(guān)蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)被報(bào)導(dǎo)。

　　研究人員在前期研究中發(fā)現(xiàn)一個(gè)分選蛋白SNX11可以特異性識別PI（3,5）P2和PI3P，并參與調(diào)控內(nèi)體穩(wěn)態(tài)。SNX11所屬的Sorting Nexin家族蛋白通過共有的PX結(jié)構(gòu)域識別不同種類的PI小分子，在胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸分選中起著重要作用。雖然目前已有三個(gè)含PX結(jié)構(gòu)域蛋白和PI3P的復(fù)合物結(jié)構(gòu)得到解析，但近二十年的研究中都未有報(bào)道PX和多磷酸化的PI小分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，其多磷酸化磷脂識別機(jī)制一直存在多種解讀。

　　在前期工作基礎(chǔ)上，劉勁松團(tuán)隊(duì)解析了SNX11和PI（3,5）P2結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)以及一種模擬PI3P結(jié)合狀態(tài)的結(jié)構(gòu)，揭示了PX結(jié)構(gòu)域識別不同種類磷脂的機(jī)制。結(jié)構(gòu)顯示，SNX11磷脂結(jié)合口袋的PPII-loop的C端可以形成“打開”和“關(guān)閉”兩種構(gòu)象，來分別識別PI（3,5）P2和PI3P。而進(jìn)一步的功能研究發(fā)現(xiàn)V—ATPase可能是SNX11的貨物蛋白之一，SNX11可能是和它的同源蛋白SNX10競爭性結(jié)合V—ATPase，通過影響其運(yùn)輸方向來調(diào)控內(nèi)體形態(tài)。此外，該研究還結(jié)合分子動力學(xué)計(jì)算發(fā)現(xiàn)SNX11的α5螺旋可以在膜結(jié)合時(shí)參與貨物蛋白運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)。

　　論文通訊作者劉勁松表示，該結(jié)構(gòu)研究可以幫助預(yù)測含PX結(jié)構(gòu)域的蛋白的磷脂結(jié)合特異性，了解其結(jié)合不同PI而產(chǎn)生的下游生理功能?；诮鼇肀粓?bào)道的SNX11在膜蛋白溶酶體降解以及病毒感染過程中起的調(diào)控作用，解析SNX11識別磷脂的結(jié)構(gòu)特征為深入探索內(nèi)體溶酶體運(yùn)輸調(diào)控的機(jī)制提供了重要線索。

　　相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.jmb.2020.06.010