6月25日,《自噬》(Autophagy)在線發(fā)表了中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國研究組的題為“Topology-dependent, bifurcated mitochondrial quality control under starvation”(饑餓條件下拓撲結(jié)構(gòu)依賴的線粒體質(zhì)量控制)的最新研究成果。線粒體自噬在發(fā)育、應(yīng)激和病理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,線粒體如何被識別主要在PINK1/PARKIN和受體介導等分子水平有報道,然而其多層次的選擇過程與機制一直不清楚。這一工作提出了一種全新的依賴于細胞器拓撲結(jié)構(gòu)的線粒體質(zhì)量控制的選擇策略。

　　線粒體,顧名思義,呈現(xiàn)線狀或粒狀,是高度動態(tài)的細胞器,它們頻繁的發(fā)生融合和分裂,這是線粒體維持代謝功能以及調(diào)節(jié)在細胞中的作用不可缺少的。前期研究中,劉興國博士等鑒定了線粒體融合的兩種基本模式。除完全融合外,發(fā)現(xiàn)了新型融合方式“kiss-and-run”:兩個線粒體靠近,交換可溶性物質(zhì)再分離,而保持它們原來的形狀不變(Xingguo Liu et al. EMBO J, 2009)。病理條件下,劉興國博士等進一步發(fā)現(xiàn)缺氧/復氧導致線粒體呈現(xiàn)出一種特殊的線粒體環(huán)狀形態(tài)——donut(Xingguo Liu et al. Cell Death Differ, 2011),并計算了其3D能量控制(Xingguo Liu*, Biophys J, 2015)。然而線粒體donut拓撲結(jié)構(gòu)的功能目前還不清楚。Donut線粒體形如星空里貪婪的黑洞,又如那餐桌上誘人的甜甜圈,是否及怎樣調(diào)控線粒體被吞噬再降解---即線粒體自噬呢?

　　通過自噬選擇性清除線粒體是各種生理過程的關(guān)鍵策略,包括發(fā)育、細胞命運決定和應(yīng)激反應(yīng)等。線粒體自噬主要受PINK1/PARKIN和FUNDC1、BNIP3L等受體介導的途徑調(diào)節(jié),導致受損或不需要的線粒體被自噬體識別,吞噬,然后自噬體與溶酶體融合以降解線粒體(Xingguo Liu*, Autophagy, 2017)。然而,線粒體自噬的多層次機制,特別是選擇過程的基本原理仍然模糊不清。

　　研究發(fā)現(xiàn)在血清饑餓的脅迫條件下,線粒體會經(jīng)歷拓撲結(jié)構(gòu)變化,轉(zhuǎn)化形成膨脹和donut線粒體。膨脹線粒體丟失線粒體膜電勢并招募PINK1/PARKIN,從而促進其自噬降解;而donut線粒體保持線粒體膜電勢從而抵抗線粒體自噬。膨脹和donut線粒體這兩種線粒體形態(tài)均與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(Mitochondrial Permeability Transition Pore, mPTP)或鉀離子通道開放相關(guān),但程度不同。有趣的是,即使使用化學藥物使線粒體去極化,donut線粒體仍能抵抗自噬,其雖然仍招募PINK1/PARKIN,但阻止自噬受體CALCOCO2/NDP52和OPTN的募集。

　　該研究揭示了基于線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)來選擇性控制線粒體質(zhì)量和數(shù)量的新法則,可能在生理、病理、發(fā)育中發(fā)揮重要作用。值得一提的是,線粒體體積的控制因素-離子通道的作用是多方面的:線粒體通透轉(zhuǎn)換孔的短時開放可以調(diào)控表觀遺傳(Xingguo Liu*, Cell Metab, 2016, 2018),長時開放可以凋亡(Xingguo Liu*, Hepatology, 2015),也可以通過線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)調(diào)控選擇性降解的命運。

　　仰觀宇宙之大,宏大尺度的黑洞能吞噬一切物質(zhì);俯察細胞之盛,微小尺度的線粒體“黑洞”能抵抗被吞噬。而在細胞這一小房間里,自噬體如同溪頭臥剝蓮蓬的小兒無賴,以貌取食,挑食而不吃線粒體甜甜圈。

　　本研究獲得國家重點研發(fā)項目、中科院、廣東省實驗室、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。 

　　文章鏈接:https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1634944

　　　        左側(cè)圖源:M87黑洞,事件視界望遠鏡(EHT)的人類首張黑洞照片