近年來，代謝性疾病如：肥胖、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等發(fā)病率持續(xù)升高，這些代謝性疾病同時又可以進一步誘發(fā)心臟病的產(chǎn)生和惡化，嚴重影響各國人民的健康生活。代謝性疾病已成為發(fā)展中國家和發(fā)達國家醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中最沉重的負擔之一。因此，針對這類疾病發(fā)現(xiàn)新的藥靶并開發(fā)新型的治療性藥物具有重大的社會價值和經(jīng)濟價值。 

　　一、什么是糖尿病 

　　糖尿病的病因和發(fā)病機制十分復雜，至今還未完全闡明。糖尿病的致病因素可能有很多，但概括來說，主要是以下幾個因素：種族與遺傳、肥胖、飲食、精神、自身免疫、妊娠等。目前一般認為，在β細胞產(chǎn)生胰島素，血液循環(huán)系統(tǒng)運送胰島素和靶細胞接收胰島素并發(fā)揮生理作用這三個步驟中任何一個發(fā)生了問題，均可引起糖尿病。歸根到底，糖尿病是由胰島素絕對缺乏或胰島素抵抗引起的。胰島素的主要生理功能是促進合成代謝，抑制分解代謝，它是體內(nèi)唯一促進能源貯備和降低血糖的激素。一旦胰島素不足或缺乏，或組織對胰島素的生物反應性減低，可引起碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、水與電解質(zhì)等物質(zhì)代謝紊亂。  

　　糖尿病按其對胰島素的依賴情況分為兩類：（1）Ⅰ型糖尿?。ㄒ葝u素依賴型糖尿病，IDDM）是由自身免疫性或特發(fā)性引起的胰島β細胞破壞或功能缺失，從而導致胰島素絕對缺乏引起的糖尿病。病人需要終身依賴外源性的胰島素才能得以有效的治療，口服降糖藥無效；（2）Ⅱ型糖尿?。ǚ且葝u素依賴型糖尿病，NIDDM）則是由體內(nèi)靶組織對胰島素敏感性較低而認為胰島素相對不足而引起的。胰島素分泌障礙較輕，血漿中胰島素水平正常或稍低，可服用促進胰島素分泌或胰島素增敏劑的藥物治療。流行病學的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全世界的糖尿病患者中，90%以上為Ⅱ型糖尿病。因此，切實有效地防治Ⅱ型糖尿病是糖尿病治療的重中之重。 

　　二、抗糖尿病藥物現(xiàn)狀——全新作用機制的抗糖尿病藥物需求 

　　治療Ⅱ型糖尿病的第一步主要是飲食控制和運動鍛煉。然而，這些措施不足以使血糖水平下降至接近正常的血糖范圍，接下來就進入藥物治療。常用的抗糖尿病藥物有：胰島素促分泌劑，胰島素增敏劑和減少碳水化合物吸收的藥物等^[4] 。各類代表藥物簡介見表1-1： 

　　表 1-1 常用糖尿病藥物簡介 

　　如上表所示(表 1-1)，每種藥物具備不同的作用機制，能單獨幫助解決糖尿病病程中的一類問題。但患糖尿病時，需要同時解決很多問題，單一藥物肯定無法滿足需求。首先，肌肉不能吸收血液中的葡萄糖。其次，肝臟又生成了過多葡萄糖，導致血液里的葡萄糖水平進一步升高。最后，胰腺分泌的胰島素不能與血液里高水平的葡萄糖持平。因此，與單獨用藥相比，“組合用藥”降低血糖水平的效果會更好。另外，每種藥物也有不同程度的毒副作用。傳統(tǒng)的降糖藥中，磺酰脲類藥物可能導致高胰島素血癥，有低血糖和體重增加的危險，原發(fā)效應較差，易繼發(fā)性失效等缺點；雙胍類藥物可能引起乳酸中毒、嘔吐、腹瀉等副作用。阿卡波糖等容易產(chǎn)生腹脹、腹瀉等胃腸道反應，降糖效果較弱且價格昂貴。隨著對糖尿病發(fā)病機制的深入研究以及藥理學技術的不斷發(fā)展，抗糖尿病藥物的研發(fā)已經(jīng)從傳統(tǒng)的胰島素促分泌劑轉(zhuǎn)向胰島素增敏劑，新的針對確切靶點的抗糖尿病藥物不斷被研制出來。以PPARγ為靶點的列酮類化合物和DPPⅣ酶抑制劑，這些新型口服藥的出現(xiàn)，已經(jīng)改變了糖尿病治療的局面。但羅格列酮（文迪雅）發(fā)現(xiàn)其可能增加心血管疾病的危險，而限制使用。因此，不斷開發(fā)新作用機制的抗糖尿病藥物具有重要意義。  

　　三、雌激素相關受體α（ERRα）—開發(fā)治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病藥物的潛在新靶點 

　　雌激素相關受體（Estrogen-Related Receptors, ERRs ）屬于轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族，包括ERRα，ERRβ和ERRγ三種亞型。研究表明， ERRb主要與生物體發(fā)育相關，它的表達在出生后受到嚴格的控制，僅在肝、胃、骨骼肌、心臟和腎中有少量表達。ERRg的表達則集中在脊髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。ERRa則主要分布在骨骼肌、心臟、腎、肝和脂肪組織等代謝活躍的組織器官中，主要通過與PGC-1（PGC-1是葡萄糖吸收、糖異生、線粒體的生物合成、脂肪細胞分化、適應性發(fā)熱作用等能量代謝基因的重要調(diào)控因子）的相互作用調(diào)控氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）基因的轉(zhuǎn)錄，對葡萄糖、脂肪等物質(zhì)能量代謝進行調(diào)節(jié)。 

　　四、ERRα是如何介入人體內(nèi)脂肪酸和葡萄糖的代謝？ 

　　線粒體氧化磷酸化（mitochondrial oxidative phosphorylation, OXPHOS）是葡萄糖、脂肪等物質(zhì)代謝產(chǎn)生ATP能量過程中最為關鍵的步驟。PGC-1是OXPHOS的一個重要調(diào)節(jié)因子，對骨骼肌和棕色脂肪等組織中熱量生成、肌肉細胞中線粒體生物合成和呼吸作用以及骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)變等過程起著重要的調(diào)節(jié)作用。此外，PGC-1?還控制可以編碼多種糖異生酶的基因的表達。研究表明，PGC-1?水平的降低可以影響葡萄糖和脂肪等能量物質(zhì)的代謝利用，引起骨骼肌中的脂質(zhì)蓄積和血糖過剩，最終誘發(fā)胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。而ERRa不僅是PGC-1a的直接下游靶基因而且介導PGC-1α的調(diào)控通路。PGC-1a主要通過與ERRa的直接相互作用，有效調(diào)控線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化酶等基因的轉(zhuǎn)錄來對OXPHOS過程進行調(diào)節(jié)，從而促進脂肪酸和葡萄糖的代謝利用。 

　　五、ERRα小分子激動劑有望成為治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物 

　　因此通過小分子化合物選擇性地調(diào)節(jié)ERRa和 PGC-1a的功能，特別是利用ERRa小分子激動劑，有效地提高線粒體氧化磷酸化基因(OXPHOS)的功能，促進脂肪酸的氧化或家少葡萄糖的利用，可作為治療糖尿病及相關的肥胖癥，高血糖癥, 低血糖耐受,胰島素抵抗,肥胖癥,脂質(zhì)紊亂, 血脂失調(diào),高血脂, 高甘油三酯, 高膽固醇血癥,高密質(zhì)蛋白水平低下,低密質(zhì)蛋白水平過高,動脈粥樣硬化及其繼發(fā)癥,血管狹窄,腹部肥胖,代謝綜合癥,脂肪肝以等代謝性疾病的有效策略。此外，由于ERRa小分子激動劑可以有效的提高PGC-1a基因的表達，增強細胞對胰島素的敏感性，因此，它們也可以與其它胰島素增敏劑或胰島素分泌促進劑類藥物聯(lián)合給藥，提高臨床效果。 

　　廣泛的基因功能學和生物化學研究表明，雌激素相關受體α（Estrogen-Related Receptor α, ERRα）在葡萄糖和脂肪代謝過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，是開發(fā)治療Ⅱ型糖尿病等代謝性疾病藥物的潛在新靶點。藥物研發(fā)專家們正在研究開發(fā)ERRα的小分子激動劑，提供高效低毒，副作用小的治療Ⅱ型糖尿病的新型藥物，幫助糖尿病患者能更好地控制血糖，阻止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，進一步提高患者的生活質(zhì)量。