眾所周知，肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病的重大風(fēng)險(xiǎn)因素。然而在薩摩亞、毛利人等人群中，肥胖率居于全球前列，但很少患2型糖尿病。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這些肥胖人群攜帶特有的CREB 3 regulatory factor基因變體， 即CREBRFR457Q。培育能夠模擬表型相似實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，闡明其背后的機(jī)制，將為研發(fā)降低肥胖人群患糖尿病發(fā)生幾率的藥物提供有效靶標(biāo)。國(guó)外學(xué)者建立了與人CREBRFR457Q同源點(diǎn)突變的小鼠模型，但小鼠模型并沒有表現(xiàn)出肥胖表型、代謝相關(guān)指標(biāo)的異常以及對(duì)2型糖尿病的保護(hù)作用。由于豬脂質(zhì)代謝和胰島結(jié)構(gòu)等與人更為相似，本研究利用基因編輯和體細(xì)胞克隆技術(shù)，成功地培育了CREBRFR457Q點(diǎn)突變豬模型，并獲得了可育后代。

　　CREBRFR457Q點(diǎn)突變豬表現(xiàn)出肥胖表型，其體重、腹圍以及總體脂肪含量均高于野生型豬，并且脂肪積累主要在皮下，內(nèi)臟脂肪積累不顯著。與野生型的脂肪組織相比，點(diǎn)突變豬脂肪細(xì)胞數(shù)量多，體積小。體外脂肪分化實(shí)驗(yàn)也表明CREBRFR457Q變體促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化。CREBRFR457Q導(dǎo)致的肥胖是由脂肪細(xì)胞數(shù)量增加(增生)而不是體積增大(過度增大)引起的，CREBRFR457Q點(diǎn)突變導(dǎo)致的肥胖在某種程度上是保護(hù)肥胖。血液生化分析表明該點(diǎn)突變?cè)诰S持正常的胰島素敏感性的基礎(chǔ)上，上調(diào)了血液中的胰島素水平。課題組進(jìn)一步通過氧化水平的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)該點(diǎn)突變能降低脂肪組織中氧化代謝能力、增強(qiáng)抗氧化能力，減少ROS的產(chǎn)生，從而降低氧化應(yīng)激水平，以及由此帶來的胰島素抵抗等反應(yīng)。本研究初步揭示了該點(diǎn)突變通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞生成導(dǎo)肥胖癥，而通過降低氧化代謝、維持正常的胰島素敏感性降低2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，為預(yù)防肥胖人群罹患糖尿病提供了新的思路。

　　該論文共同通訊作者為廣州健康院樊娜娜副研究員和吳東海研究員。廣州健康院的博士生李瑩瑩、陳晃耀、博士后汪海，廣州健康院和安徽大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)碩士生廖媛為共同第一作者。該研究得到了廣東省科技計(jì)劃、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院先導(dǎo)計(jì)劃、廣州市科技計(jì)劃等多個(gè)項(xiàng)目的支持。

　　CREBRFR457Q點(diǎn)突變豬促進(jìn)肥胖降低2型糖尿病的作用機(jī)制示意圖

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