CAR-T細(xì)胞在治療血液腫瘤方面取得重大突破，但是對(duì)實(shí)體腫瘤的療效卻不佳，實(shí)體腫瘤的異質(zhì)性是阻止CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的一大障礙，為減少CAR-T療法中因腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的免疫逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)，亟需改進(jìn)和優(yōu)化CAR分子對(duì)不同抗原的廣譜識(shí)別功能。NKG2D是CD8陽性T細(xì)胞中表達(dá)的一種可識(shí)別多種配體的受體，DNAX激活蛋白10（DAP10）同NKG2D受體互作向T細(xì)胞傳遞信號(hào)。研究團(tuán)隊(duì)猜想可以利用這一受體的特性增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞對(duì)異質(zhì)性腫瘤的細(xì)胞毒性作用

　　首先，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種串聯(lián)DAP10的嵌合分子，實(shí)驗(yàn)表明該嵌合分子可利用T細(xì)胞上的天然NKG2D受體靶向表達(dá)NKG2D配體的腫瘤細(xì)胞；之后將其與抗GPC3單鏈可變片段（scFv）串聯(lián)，構(gòu)建雙靶點(diǎn)嵌合抗原體系，發(fā)現(xiàn)表達(dá)串聯(lián)GPC3-DAP10嵌合受體的T細(xì)胞表現(xiàn)出雙抗原靶向作用，在體內(nèi)外可明顯抑制異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

　　以上結(jié)果說明，使用全長(zhǎng)DAP10分子替代傳統(tǒng)CAR分子內(nèi)部的跨膜序列，可以讓CD8陽性T細(xì)胞內(nèi)源表達(dá)的NKG2D受體參與腫瘤的識(shí)別與殺傷。因?yàn)?/span>NKG2D受體是一個(gè)具有多抗原識(shí)別能力的受體，所以該設(shè)計(jì)思路顯著增加了傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的廣譜識(shí)別能力，減小了在CAR-T治療中腫瘤免疫逃逸的可能性。因此，本研究中構(gòu)建的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞具有提升CAR-T細(xì)胞抗異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞活性的能力，為臨床免疫細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤提供新策略。

　　雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞殺傷異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的示意圖

　　該研究工作主要由廣州健康院博士生李尚霖和暨南大學(xué)博士后趙若聰為共同完成，廣州健康院李鵬研究員和暨南大學(xué)李揚(yáng)秋教授為該論文的共同通訊作者。該研究成果得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，廣東基礎(chǔ)與運(yùn)用基礎(chǔ)研究基金和廣東省新藥創(chuàng)制項(xiàng)目的支持。

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