急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是造血系統(tǒng)的髓系原始祖細胞惡性增殖性疾病。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，2022年美國急性髓系白血病的發(fā)病病例約20050例，死亡病例約11540例。盡管AML的發(fā)病機制研究和臨床前研究取得了顯著進展，但AML患者的5年生存率仍然很差（< 40%）。因此，臨床上急需開展基于新靶點、新機制的抗AML藥物研究。 

　　近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的許永團隊報道了一系列高結合活性和高選擇性的BET BD2抑制劑，可作為抗AML的候選藥物，相關成果近日以“Structure-Based Discovery and Optimization of Furo[3,2-c]pyridin-4(5H)-one Derivatives as Potent and Second Bromodomain (BD2)-Selective Bromo and Extra Terminal Domain (BET) Inhibitors”為題發(fā)表在美國化學會Journal of Medicinal Chemistry上。 

　　BET（Bromodomain and Extra-Terminal Domain）家族成員包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，每個家族成員都具有兩個N端串聯(lián)的溴結構域（BD1和BD2）。BET蛋白作為轉(zhuǎn)錄調(diào)控的閱讀器，與癌癥、炎癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。第一代BET抑制劑（Pan BET）對BD1和BD2溴結構域不具備選擇性，導致了在臨床試驗中出現(xiàn)了血小板減少、腹瀉、惡心嘔吐等毒副作用。提高BET抑制劑在BET家族內(nèi)的靶點選擇性，是減少潛在毒副作用的有效方式之一。 

　　本研究采用基于結構的藥物設計策略，結合結構生物學研究進行了深入的構效關系討論，最終獲得了成藥性良好的化合物XY153（8l）。XY153對BRD4 BD2表現(xiàn)出強結合活性，IC₅₀達到0.79 nM，BD2選擇性倍數(shù)為354倍。此外，XY153還表現(xiàn)出6倍的BRD4 BD2亞型選擇性。XY153在高效抑制多種急性髓系白血病細胞系增殖的同時，對人正常肺成纖維細胞系表現(xiàn)出較好的安全性。此外，XY153在體外大鼠肝微粒體中表現(xiàn)出較好代謝穩(wěn)定性。本研究為開發(fā)針對急性髓性白血病的藥物提供了一個新的候選分子。 

　　許永團隊長期致力于BET小分子抑制劑研究，并取得了系統(tǒng)性成果（J. Med. Chem. 2016, 59, 1565-1579；J. Med. Chem. 2018, 61, 3037-3058；Eur. J. Med. Chem. 2018, 152, 542-559；ACS Med. Chem. Lett. 2018, 9, 262-267；Acta Pharmacol. Sin. 2021, 42, 2120-2131）。本研究通訊作者是許永研究員，其課題組博士生李俊驊和助理研究員張成是本論文的共同第一作者。該項目得到國家重點研發(fā)計劃、中國科學院STS項目、國家自然科學基金面上項目、呼吸疾病國家重點實驗室自主項目和廣東省科技廳項目的支持。 

　　論文鏈接

靶向BET BD2溴結構域的抗白血病藥物研究