12月17日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院戚華宇課題組研究揭示了核糖體蛋白通過調(diào)控蛋白翻譯機器和蛋白質(zhì)量控制維持小雄性生殖細胞發(fā)育的作用，相關(guān)成果以Proteostasis regulated by testis-specific ribosomal protein RPL39L maintains mouse spermatogenesis為題在線發(fā)表在iScience。 

　　哺乳動物雄性配子-精子-是傳遞遺傳物質(zhì)、維持與繁衍物種以及進化的基礎(chǔ)。由于精子發(fā)生具有周期性、長期性和受動物體內(nèi)、外環(huán)境因素影響等特點，精子質(zhì)量的控制與遺傳疾病的發(fā)生、生殖健康等具有密切的關(guān)系。成年動物，包括人類，在急性損傷（如癌癥的化學(xué)和放射性治療）和年齡的增長等條件下，生殖細胞發(fā)育潛力與功能往往衰退并伴隨基因組的遺傳變異，不但造成生殖健康、疾病等問題，而且可通過遺傳或表觀遺傳的方式影響下一代的健康。如何診斷、治療相關(guān)疾病和健康問題，改善和提高生殖細胞功能是大眾所關(guān)注的問題；由于生殖細胞是動、植物體中唯一在親子代間延續(xù)生存的細胞類型，對生殖細胞發(fā)育調(diào)控機制的基礎(chǔ)研究也在發(fā)育、干細胞、再生與衰老等領(lǐng)域具有廣泛的影響。 

　　成年動物的精子發(fā)生起始于精原干細胞，經(jīng)歷有絲分裂、減數(shù)分裂和細胞的形態(tài)發(fā)生等階段。近年來研究指出，小鼠及人類基因組中有90%以上的基因在雄性生殖細胞的發(fā)育過程中將經(jīng)歷表達、沉默等的調(diào)控，在多數(shù)發(fā)育階段有數(shù)千種不同蛋白的翻譯發(fā)生。生殖細胞在不同發(fā)育階段如何選擇發(fā)育與功能的調(diào)節(jié)方式？研究組在前期研究中發(fā)現(xiàn)部分RNA結(jié)合蛋白特異性地富集于精原干細胞中，包括核糖體亞基蛋白，如：RPL39L。通過小鼠遺傳學(xué)、細胞生物學(xué)以及生物化學(xué)等實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)特定核糖體蛋白對細胞中蛋白翻譯機器具有非組成型（constitutive）的調(diào)節(jié)（regulatory）作用：RPL39L的缺失造成了進入分化階段的精原干細胞的發(fā)育障礙，并在后續(xù)發(fā)育過程中對精子細胞的數(shù)量和質(zhì)量產(chǎn)生影響。進一步研究發(fā)現(xiàn)，雖然缺少RPL39L的核糖體依然可擔(dān)負信使RNA的翻譯作用，但細胞中蛋白合成的效率、新生蛋白的質(zhì)量均受到負面影響，產(chǎn)生的精子由于線粒體結(jié)構(gòu)和功能的障礙缺少運動性能。在對小鼠中雄性性腺的化學(xué)損傷模型的分析中，研究人員發(fā)現(xiàn)，生殖細胞蛋白組穩(wěn)態(tài)的異常影響了生精細胞的再生，并使得成年動物的精子發(fā)生過程產(chǎn)生退行性變化。 

　　上述研究揭示了核糖體蛋白不僅可做為細胞中蛋白翻譯機器的組成部分，且具有調(diào)節(jié)核糖體產(chǎn)生和新生蛋白質(zhì)量控制的作用。實驗結(jié)果也揭示了生殖干細胞在自我更新與分化時對細胞中蛋白合成調(diào)控作用的不同依賴性，為深入研究細胞中的功能單位-蛋白質(zhì)-合成在細胞命運變化和相關(guān)組織再生的問題提供了基礎(chǔ)。 

　　核糖體蛋白在不同細胞中具有表達的異質(zhì)性，然而它們對蛋白合成的調(diào)節(jié)作用目前仍不完全清楚。在對RPL39/RPL39L同源蛋白的研究中，研究組在早前的研究中，發(fā)現(xiàn)它們或具有功能上的同源性，并可偶聯(lián)線粒體功能促進細胞的增殖生長。 相關(guān)研究結(jié)果也于近期發(fā)表于International Journal of Biochemistry and Cell Biology (2021 Oct,139:106070.doi:10.1016/j.biocel.2021.106070)。 

　　研究得到國家衛(wèi)計委重點研發(fā)計劃生殖健康及重大出生缺陷防控研究專項、中國科學(xué)院再生生物學(xué)重點實驗室、廣東省干細胞與再生醫(yī)學(xué)重點實驗室、廣東省自然科學(xué)基金委、廣州生物島實驗室前沿探索項目以及中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等的支持。相關(guān)實驗得到張小飛課題組和廣州生物島實驗室蛋白質(zhì)中心的合作與幫助。 

　　論文鏈接

　　核糖體蛋白RPL39L調(diào)節(jié)蛋白組穩(wěn)態(tài)維持生精細胞發(fā)育