近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員李尹雄團隊發(fā)現(xiàn)血脂穩(wěn)態(tài)調(diào)控新機制：一種肝細胞膜上的特有蛋白質(zhì)，去唾液酸糖蛋白受體1（ASGR1）， 通過胰島素誘導基因1的編碼蛋白（INSIG1），量化調(diào)控固醇類反應元件的結(jié)合蛋白（SREBPs）的胞內(nèi)運輸和活化，協(xié)調(diào)低密度脂蛋白受體（LDLR）在肝細胞膜上的含量以及肝細胞內(nèi)吞清理低密度脂蛋白（LDL）的速率，動態(tài)維持甘油三酯和膽固醇在血液中的水平，為降血脂的藥物研發(fā)提供了新的靶點。相關研究于10月9日正式發(fā)表在JCI Insight（臨床研究雜志子刊機理解析）雜志上。該院李尹雄研究員為論文的通訊作者，徐瑩瑩、陶家旺和于小瑞為論文的共同第一作者。 

　　高血脂高血糖相關的糖尿病和心腦血管病嚴重威脅全球人群的生命和健康，究其根源是糖脂代謝出現(xiàn)了紊亂，早期表現(xiàn)為脂肪肝，高血糖和高血脂。2020年發(fā)表的《中國心血管健康與疾病報告》顯示：我國成人代謝綜合征的患病率為24.2%，糖尿病患病率為11.2%，心血管病患病率為23%（3.3億）；中國心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為46.7%，城市為43.8%。自2004年以來，急性心肌梗死、缺血性腦卒中和顱內(nèi)出血住院費用的年均增長速度分別為26. 9%、18.7%和14%，遠超我國GDP的增長速度，代謝病和心腦血管病給個人、家庭和社會帶來了巨大的經(jīng)濟和精神負擔，該狀況在未來數(shù)年將會變得更加嚴峻。 

　　目前，國際上普遍使用的降血脂藥物是他汀類藥物，該類藥物的靶點是合成膽固醇的關鍵限速酶(HMG-CoA還原酶)，他汀類藥物的使用確實能降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，但仍有它的局限性，一方面存在對它汀類藥物不敏感的患者；另一方面，長期使用他汀類藥物帶來的副作用，包括高血糖、橫紋肌溶解、肝功能損害和記憶和認知障礙。因此，急需尋找發(fā)現(xiàn)新的降血脂策略和新的藥物靶點。  

　　2016年底新英格蘭醫(yī)學雜志報道了一項基于百萬余份的多國人群全基因組測序和心血管病關聯(lián)性的調(diào)查報告，發(fā)現(xiàn)多個基因與心血管發(fā)病趨勢和血脂水平密切相關，其中一個叫Asgr1的基因令人驚訝，該基因在健康人群中存在一種極其罕見的12個堿基缺失的雜合突變，該突變的攜帶者其血漿非高密度脂蛋白膽固醇水平比正常人群低9%，甘油三酯低6.1%及冠心病發(fā)病風險降低34%。于是從基礎研究到藥物研發(fā)，從科研單位到制藥公司，都高度關注ASGR這個降脂的潛在靶點，同時一場全球性競賽靜悄悄地拉開了它的序幕，各路人馬競相投入人力和財力，試圖確證該靶點是一個全新可靠的降脂藥物靶點，寄以厚望的工作聚焦在能否利用小鼠模型重復人群中的表型，并闡明其調(diào)控血脂穩(wěn)態(tài)的深層分子機理。 

　　肝臟是血脂及載脂蛋白代謝的中心，ASGR1是評判肝細胞成熟度的指標之一，成熟的肝細胞特異表達ASGR1并定位于肝細胞膜上，負責去唾液酸化糖蛋白的內(nèi)吞和清除， 已有發(fā)現(xiàn)表明，ASGR1介導衰老血小板和一些去糖基化血漿蛋白的清除和降解，并且該蛋白參與了自身免疫疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移和肝特異性病毒的入侵等病理過程。 

　　為了確證ASGR1調(diào)控脂代謝并闡明其機理，李尹雄團隊利用基因編輯技術(shù)分別建立了 ASGR1 基因敲除的小鼠和細胞模型。實驗結(jié)果顯示Asgr1敲除小鼠再現(xiàn)了人群攜帶者的表型，各項血脂均有不同程度降低，其中低密度脂蛋白膽固醇的降低最為顯著，敲除一半和全部敲除ASGR1導致的表型程度呈現(xiàn)劑量效應，確證ASGR1是一個理想的藥物干預靶點。 

　　Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由于肝細胞對低密度脂蛋白的吞噬增多和分泌減少兩方面因素造成的。ASGR1蛋白缺失后，一方面，肝細胞內(nèi)調(diào)控LDLR降解的關鍵蛋白PCSK9在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平均降低，進而導致LDLR蛋白水平增高，促進肝細胞對LDL的吞噬；另一方面，ASGR1蛋白缺失后，肝細胞內(nèi)組裝VLDL/LDL的關鍵蛋白MTTP顯著降低，導致LDL的分泌減少。 

　　進一步機理刨析發(fā)現(xiàn)ASGR1的降低，導致INSIG1蛋白增高，INSIG1將調(diào)控脂代謝的關鍵轉(zhuǎn)錄因子SREBPs錨定在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，減少了SREBPs蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的運輸、剪切、成熟、入核以及其靶基因的表達，這些基因的功能涉及脂質(zhì)合成、轉(zhuǎn)運和代謝，其中的關鍵靶基因PCSK9和MTTP轉(zhuǎn)錄水平降低，導致了肝細胞吞噬LDL增多同時分泌LDL減少。分別在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-細胞上敲降INSIG1和回補表達ASGR1，均能有效逆轉(zhuǎn)ASGR1敲除引起的脂質(zhì)吸收增多以及分泌減少的表型。從正反兩個方面，確證了ASGR1通過INSIG1調(diào)控SREBPs的活化水平是維持血脂穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)控環(huán)節(jié)，揭示ASGR1-INSIG1-SREBPs信號傳遞軸對血脂穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機理，為降血脂藥物的研發(fā)提供了理論基礎和新的藥物靶點。 

　　論文鏈接

　　ASGR1調(diào)控脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)示意圖