11月9日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《Leukemia》在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究組的最新研究成果“IL-6 trans-signaling promotes the expansion and anti-tumor activity of CAR T cells”，該研究結(jié)果闡明了IL-6跨信號(hào)通過GP130/STAT3信號(hào)通路增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增及其抗腫瘤功效。 

　　嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）在B細(xì)胞惡性腫瘤臨床治療中已取得了重大突破，對(duì)于實(shí)體腫瘤的治療效果不理想，CAR T抗腫瘤作用有必要進(jìn)一步提升。CAR T 治療免疫應(yīng)答強(qiáng)的患者往往伴隨IL-6 升高的細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS), 因此需進(jìn)一步探究IL-6 信號(hào)對(duì)CAR T 細(xì)胞的作用，目前，促進(jìn)免疫應(yīng)答的IL-6跨信號(hào)對(duì)CAR-T細(xì)胞的作用還未見報(bào)道。 

　　在本研究中，首先設(shè)計(jì)和構(gòu)建了一種持續(xù)表達(dá)且激活IL-6跨信號(hào)的CAR-T細(xì)胞。在體外和異種移植腫瘤模型中，HIL-6 CAR-T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤效果得到明顯增強(qiáng)，轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明CAR-T細(xì)胞在HIL-6的刺激作用下，上調(diào)了與T細(xì)胞遷移、早期記憶分化以及IL-6/GP130/STAT3相關(guān)的信號(hào)基因。動(dòng)物模型進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，HIL-6 CAR-T細(xì)胞會(huì)引起嚴(yán)重的移植物抗宿主?。?/span>GVHD）及CRS,從而限制HIL-6 CAR-T 細(xì)胞的臨床應(yīng)用。由于IL-6跨信號(hào)主要通過激活GP130信號(hào)通路，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種能持續(xù)激活GP130的CAR-T細(xì)胞，結(jié)果顯示，在B細(xì)胞白血病和實(shí)體腫瘤的臨床前模型中，GP130 CAR-T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤效果仍然明顯，且不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重GVHD和CRS反應(yīng)。以上結(jié)果表明了IL-6跨信號(hào)能顯著提升CAR-T抗腫瘤作用，而GP130 CAR-T 的臨床應(yīng)用更安全。 同時(shí)提示在CAR T 細(xì)胞治療過程出現(xiàn)CRS時(shí)，不應(yīng)過早使用抗IL-6R的中和抗體。  

　　該項(xiàng)目獲得中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略重點(diǎn)研究計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東特別支持計(jì)劃、前沿與關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新廣東省科學(xué)技術(shù)廳專項(xiàng)、廣東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。 

　　論文鏈接

HIL-6跨信號(hào)提升CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用