誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）技術(shù)為研究人類疾病病理和再生醫(yī)學(xué)治療提供了廣闊前景，同時(shí)是研究細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的良好模型。iPSC重編程機(jī)理在不同層次被廣泛研究，包括表觀層次、轉(zhuǎn)錄層次、代謝層次以及細(xì)胞層次方面。然而，重編程中多層次是否及怎樣“跨界”調(diào)控干細(xì)胞命運(yùn)，是一個(gè)一直沒有回答的基本科學(xué)問題。

　　本研究著眼于被稱為“Yamanaka第五因子”的Glis1，這一母系轉(zhuǎn)錄因子只在卵子和受精卵中表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)Glis1不僅促進(jìn)正常細(xì)胞重編程，而且實(shí)現(xiàn)了衰老細(xì)胞重編程。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)由Glis1得到的iPSC基因組更加穩(wěn)定。這些表明Glis1是一個(gè)強(qiáng)有力的細(xì)胞命運(yùn)決定因子。

　　劉興國團(tuán)隊(duì)運(yùn)用染色質(zhì)免疫共沉淀測序和轉(zhuǎn)錄組測序聯(lián)合分析、靶向代謝物組學(xué)、染色質(zhì)開放性測序等多組學(xué)技術(shù)全面解析并歸納了Glis1介導(dǎo)多能性獲得的獨(dú)特3階段途徑——“表觀組-代謝組-表觀組”跨界級聯(lián)反應(yīng)。階段1：隨機(jī)階段，此級聯(lián)反應(yīng)在重編程早期由Glis1與體細(xì)胞基因和糖酵解基因的啟動(dòng)子結(jié)合而啟動(dòng)。Glis1的結(jié)合會關(guān)閉體細(xì)胞基因的表達(dá)，同時(shí)開啟糖酵解基因的表達(dá)。階段2：化蛹成蝶階段，糖酵解基因的表達(dá)激活了這一通路，同時(shí)線粒體氧化磷酸化未受影響。因此促進(jìn)了細(xì)胞從線粒體氧化磷酸化到糖酵解的代謝重塑，上調(diào)的糖酵解產(chǎn)生更多的代謝物：乙酰輔酶A和乳酸。這兩類代謝物是代謝與表觀遺傳聯(lián)系的關(guān)鍵分子。階段3：決定階段，乙酰輔酶A和乳酸水平的提高分別調(diào)控了“第二波”基因和多能性基因啟動(dòng)子上的組蛋白乙?；揎椇腿樗峄揎?，在染色質(zhì)水平打開并促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)，而加速了多能性的獲得。因此，階段2 化蛹成蝶階段，通過獨(dú)特的代謝重塑連接階段1和3，來實(shí)現(xiàn)表觀基因組信號的級聯(lián)擴(kuò)增。

　　本研究提出細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界級聯(lián)反應(yīng)概念，具有廣泛的生理病理意義。Glis1不僅在母系細(xì)胞中高表達(dá)，而且在病理?xiàng)l件例如癌細(xì)胞中同樣高表達(dá)，因此這一跨界級聯(lián)反應(yīng)具有潛在的重要病理意義。重要的是，這一概念適用于眾多表觀因子，為細(xì)胞與發(fā)育的生理調(diào)控和病理發(fā)現(xiàn)提供了全新的理論基礎(chǔ)。

　　值得一提的，本研究發(fā)現(xiàn)由乳酸產(chǎn)生的新型組蛋白乳酸化修飾調(diào)控細(xì)胞干性。這是繼組蛋白乳酸化修飾2019年10月在巨噬細(xì)胞極化中被發(fā)現(xiàn)后，首次發(fā)現(xiàn)此修飾調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)換。乳酸，在7月20日Nature Metabolism的觀點(diǎn)文章中被認(rèn)為這一代謝領(lǐng)域的丑小鴨正在成為代謝重塑的白天鵝。劉興國博士團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)為這一新興方向奠定了基礎(chǔ)。

　　科研人員生動(dòng)地將跨界級聯(lián)反應(yīng)比喻為“蝴蝶效應(yīng)”：轉(zhuǎn)錄因子Glis1猶如蝶戀花的微風(fēng)，引發(fā)全基因組水平多能性的龍卷風(fēng)，這一蝴蝶效應(yīng)，并非單單依靠基因組水平可以完成，需要“他山之石”——代謝水平跨界來連接，形成“表觀組-代謝組-表觀組”的級聯(lián)反應(yīng)三部曲。這一跨界級聯(lián)反應(yīng)，正如蝴蝶效應(yīng)中微風(fēng)變颶風(fēng)需要千里的混沌條件，又如那青花瓷的美麗在純青爐火中需要渺渺煙雨共同塑就。體細(xì)胞要返老還童，回到精卵“一如初見”的多能性狀態(tài)，需要代謝這一跨界伏筆。

　　本研究與復(fù)旦大學(xué)合作完成，獲得國家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、中科院、廣東省、廣州市、博士后啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)的經(jīng)費(fèi)支持。

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　　多能干細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的“表觀組-代謝組-表觀組”跨界蝴蝶效應(yīng)