4月9日,《細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)前沿》（Front Cell Dev Biol）雜志在線發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國(guó)課題組的最新研究成果“OPA1-Exon4b binds to mtDNA D-loop for transcriptional and metabolic modulation, independent of mitochondrial fusion”。該成果展示了一種OPA1外顯子4b介導(dǎo)的不依賴(lài)于線粒體融合的全新線粒體功能修復(fù)機(jī)制，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這一類(lèi)剪接體在肝癌中有助于線粒體代謝轉(zhuǎn)變。 

　　細(xì)胞內(nèi)的線粒體如同群居互助的小精靈，當(dāng)個(gè)別線粒體出現(xiàn)損傷發(fā)生能量異常時(shí)，可以與其他功能正常的線粒體進(jìn)行融合得到恢復(fù)。而融合的模式：短暫的“kiss-and-run”，抑或完全融合為一體，是由在內(nèi)膜上的蛋白OPA1來(lái)決定的。OPA1如同線粒體社交的“情商”。然而，損傷的線粒體能否及怎樣自我功能恢復(fù)呢？ 

　　劉興國(guó)組發(fā)現(xiàn)OPA1的外顯子之一4b不依賴(lài)于線粒體之間的融合，直接調(diào)控線粒體呼吸而恢復(fù)自我能量供給。機(jī)制研究表明，OPA1外顯子4b調(diào)控線粒體DNA類(lèi)核的結(jié)構(gòu)，特異結(jié)合線粒體DNA的D-loop區(qū)來(lái)調(diào)控其轉(zhuǎn)錄，修復(fù)電子傳遞鏈，最終恢復(fù)線粒體呼吸功能。更重要的是，含有OPA1-Exon4b的剪接體蛋白在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)特異下調(diào)，導(dǎo)致腫瘤糖代謝Warburg效應(yīng)中線粒體能量供給下降。 

　　這一工作使人們對(duì)于OPA1在線粒體損傷中的作用有了一個(gè)嶄新并全面的認(rèn)識(shí)：當(dāng)線粒體通過(guò)社交得到外援而功能恢復(fù)，OPA1不含外顯子4b的剪接體發(fā)揮了“情商”的決定作用；當(dāng)線粒體“心即是理”自我功能恢復(fù)，OPA1含外顯子4b的剪接體發(fā)揮了“良知”的啟動(dòng)作用；當(dāng)線粒體損傷嚴(yán)重將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，OPA1則驟然“心碎” 釋放內(nèi)嵴的細(xì)胞色素c引發(fā)凋亡。這一多層次的調(diào)控模式不但在生理發(fā)育中發(fā)揮重要作用，而且調(diào)控了腫瘤等病理代謝轉(zhuǎn)換。 

　　本研究與武漢大學(xué)、中山大學(xué)、廣州醫(yī)科大學(xué)的多個(gè)研究組合作完成，獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、中科院、國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費(fèi)支持。 

　　論文鏈接

　　OPA1調(diào)控線粒體自我功能修復(fù)新機(jī)制