近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉勁松課題組通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)等方法解析了FXR及FXR/RXR復(fù)合物與不同類型激動劑的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，對FXR/RXR復(fù)合物中的別構(gòu)調(diào)節(jié)現(xiàn)象進行了研究，相關(guān)成果以“Ligand binding and heterodimerization with retinoid X receptor α (RXRα) induce farnesoid X receptor (FXR) conformational changes affecting co-activator binding”為題于2018年10月1日在線發(fā)表于Journal of Biological Chemistry上。 

　　近年來一種稱為代謝綜合征的疾病群，包括高脂血癥、胰島素抵抗等逐漸成為危害人類健康的重大疾病。因其發(fā)病機制不明，因而對代謝綜合征的治療還缺乏有效的手段。最近的研究發(fā)現(xiàn)，某些核受體轉(zhuǎn)錄因子可通過對其相應(yīng)靶基因的調(diào)控參與多種代謝通路的調(diào)節(jié)，其中法尼醇X受體（FXR）的研究進展為多種代謝性疾病的治療提供了新的思路和方向。FXR是一種膽汁酸受體，屬核受體超家族成員。FXR通過對靶基因表達的調(diào)節(jié)對膽固醇代謝、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及膳食中脂肪和維生素的吸收都具有重要的調(diào)控作用，因此是代謝類疾?。ɡ缭l(fā)性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎）的重要藥物靶點。在體內(nèi)大多數(shù)情況下FXR與視黃醇X受體(RXR)以異二聚體形式結(jié)合于靶基因啟動子區(qū)的FXR反應(yīng)元件來調(diào)控下游基因的轉(zhuǎn)錄，而目前FXR/RXR異二聚體的結(jié)構(gòu)和功能還不清楚。因此研究FXR和RXR的復(fù)合物結(jié)構(gòu)研究能夠為開發(fā)選擇性FXR/RXR激動劑提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和方向指引。 

　　該研究通過比較不同激動劑與FXR復(fù)合物的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)FXR配體結(jié)合口袋的靈活性，使其能夠結(jié)合構(gòu)型多樣的小分子。研究還展示了FXR/RXR異二聚體復(fù)合物比他們各自為單體時對共激活因子有更高的親和力。結(jié)合小分子激動劑或形成異二聚體能夠誘導(dǎo)二聚體界面上FXR的螺旋11的C末端發(fā)生構(gòu)象改變，進而影響輔因子結(jié)合界面的穩(wěn)定性及輔因子的結(jié)合。該研究還探索了FXR/RXR之間的別構(gòu)調(diào)節(jié)，為未來新藥的開發(fā)提供了新的思路。 

　　廣州生物院劉勁松課題組來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)的博士生王娜為該文的第一作者，廣州生物院張健存博士課題組合成了該研究中的小分子激動劑。該研究獲得國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省生物醫(yī)藥計算重點實驗室、廣東省自然科學(xué)基金等項目的經(jīng)費支持。 

　　配體引起的FXR/RXR異二聚體H11的末端的構(gòu)象變化