1月5日，美國化學(xué)會(huì)藥物化學(xué)期刊Journal of Medicinal Chemistry的表觀遺傳學(xué)?？希诰€發(fā)表了中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永課題組的研究成果Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening, Optimization, and Biological Evaluation. 該研究由實(shí)驗(yàn)組的博士生薛曉纖和張巖等共同合作完成。 

　　癌癥是當(dāng)今社會(huì)威脅人類生命和健康的嚴(yán)重疾病之一。研究發(fā)現(xiàn)，作為組蛋白乙酰化閱讀器的含溴結(jié)構(gòu)域和額外終端域家族蛋白（Bromo and extra-C terminal domain, BET）可以調(diào)節(jié)關(guān)鍵癌基因和抗凋亡蛋白的表達(dá)，與腫瘤和炎癥疾病密切相關(guān)。因此，靶向BET溴結(jié)構(gòu)域蛋白的特異性抑制劑研究，已經(jīng)成為針對表觀遺傳調(diào)控機(jī)制的抗癌藥物研究的熱點(diǎn)。近年來，Pfizer和GSK等大型制藥公司均投入了大量精力開發(fā)針對溴結(jié)構(gòu)域BET子家族的小分子抑制劑。截止目前，已有7個(gè)針對BET靶點(diǎn)的小分子抑制劑用于腫瘤等疾病的臨床研究。但目前的小分子抑制劑結(jié)構(gòu)類型仍較單一，也未有藥物上市。因此，發(fā)展新穎結(jié)構(gòu)的BET抑制劑顯得尤為迫切。 

　　該研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用計(jì)算藥物設(shè)計(jì)手段，結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)與藥物化學(xué)，成功篩選并優(yōu)化得到了基于苯并吲哚酮類（Benzo[cd]indol-2(1H)-ones）骨架的一類新型BET抑制劑。代表性化合物85在基于AlphaScreen實(shí)驗(yàn)和TSA實(shí)驗(yàn)中，分別表現(xiàn)出IC50為410 nM 和?Tm為9.9℃的高活性。在ITC實(shí)驗(yàn)中，Kd值為130nM。該化合物也表現(xiàn)了對其它溴結(jié)構(gòu)域蛋白的高度選擇性。進(jìn)一步研究表明，該化合物在白血病細(xì)胞上表現(xiàn)出較好的細(xì)胞增殖抑制能力。在藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中，化合物85表現(xiàn)出良好的口服生物利用度（F= 76.8%）和具有合適的半衰期（T1/2 =3.95 h）。在代謝穩(wěn)定性研究中，也表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性?；诜肿幽M和結(jié)構(gòu)生物學(xué)開展的構(gòu)效關(guān)系研究，為BET抑制劑的進(jìn)一步開發(fā)提供了重要的指導(dǎo)。 

　　該研究項(xiàng)目得到國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院、科技部和廣東省科技項(xiàng)目的資助。 

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　　基于計(jì)算藥物設(shè)計(jì)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和藥物化學(xué)獲得強(qiáng)效高選擇性的BET抑制劑