隨著2012年度諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的揭曉，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）也變得家喻戶曉。這項(xiàng)技術(shù)使得成體細(xì)胞“返老還童”為干細(xì)胞變?yōu)榭赡?，因此具有極其廣闊的再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。然而，盡管基于iPS細(xì)胞的各種研究熱火朝天，但事實(shí)上這項(xiàng)研究并不容易，科研人員一直受困于iPS細(xì)胞誘導(dǎo)率低、速度慢、組成復(fù)雜等障礙。

日前，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院裴端卿研究員、陳捷凱副研究員等人準(zhǔn)確定位了iPS細(xì)胞誘導(dǎo)過(guò)程中一個(gè)極為重要的障礙，破解了產(chǎn)生障礙的原因并找到了清除這個(gè)障礙的辦法。上述研究成果“H3K9 methylation is a barrier during somatic cell reprogramming into iPSCs”于12月2日在線發(fā)表在《Nature Genetics》（《自然·遺傳學(xué)》）上。[http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.2491.html]

在研究iPS細(xì)胞的過(guò)程中，裴端卿研究員及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)iPS細(xì)胞誘導(dǎo)過(guò)程中大量出現(xiàn)一類細(xì)胞克隆，外觀、生長(zhǎng)速度等各方面酷似干細(xì)胞，卻沒(méi)有干細(xì)胞應(yīng)有的基因表達(dá)和功能。這種“pre-iPS細(xì)胞”在經(jīng)典的誘導(dǎo)環(huán)境中大量存在，而且狀態(tài)穩(wěn)定，嚴(yán)重阻礙科研人員獲得真正的iPS細(xì)胞，包括iPS技術(shù)創(chuàng)始人Yamanaka在其第一篇關(guān)于iPS細(xì)胞的Cell文章上，獲得的很多細(xì)胞株其實(shí)也只是這種pre-iPS細(xì)胞。然而，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)pre-iPS細(xì)胞在某些誘導(dǎo)條件下（比如用維生素C處理）也會(huì)變成真正的iPS細(xì)胞，可見(jiàn)這只是一種未完全重編程的iPS細(xì)胞，換句話說(shuō)，這是個(gè)半成品。

裴端卿研究員及其團(tuán)隊(duì)意識(shí)到這種穩(wěn)定的半成品代表了iPS誘導(dǎo)過(guò)程的一個(gè)重要關(guān)口，大部分細(xì)胞都被阻礙在這個(gè)關(guān)口門外，于是兵分兩路，一路尋找這種半成品產(chǎn)生的條件，一路探索其轉(zhuǎn)錄調(diào)控情況。經(jīng)過(guò)深入的研究，他們發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)培養(yǎng)iPS細(xì)胞所使用的血清是誘發(fā)這個(gè)障礙的元兇，盡管血清組成成分復(fù)雜，他們依然鑒定出起到主要抑制作用的成分——BMP蛋白，并用嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)證實(shí)了BMP信號(hào)通路對(duì)重編程過(guò)程的抑制作用；另一方面，他們發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，作為誘導(dǎo)iPS細(xì)胞四個(gè)因子之一的Oct4，盡管在半成品中表達(dá)量也非常高，卻無(wú)法調(diào)控其在胚胎干細(xì)胞或真正iPS細(xì)胞中所調(diào)控的基因，經(jīng)過(guò)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)這些Oct4本應(yīng)結(jié)合的位點(diǎn)，無(wú)一例外處于一種抑制的表觀遺傳狀態(tài)！這就好比Oct4本該有一些下屬，卻都被鎖在家里，無(wú)法被Oct4調(diào)動(dòng)，而這些下屬是否被調(diào)動(dòng)，決定著細(xì)胞能否最終建立起多能性。結(jié)合這些結(jié)果，研究人員推測(cè)BMP信號(hào)通路與這個(gè)上鎖的過(guò)程直接相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)BMP信號(hào)的激活與其中一種稱之為H3K9（組蛋白H3上的9位賴氨酸）甲基化直接相關(guān)，這種甲基化一般被認(rèn)為是染色質(zhì)濃縮化形成異染色質(zhì)的標(biāo)志。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，BMP信號(hào)通路能夠通過(guò)調(diào)節(jié)H3K9的甲基轉(zhuǎn)移酶來(lái)阻礙細(xì)胞進(jìn)一步前進(jìn)成為iPS細(xì)胞，而維生素C則可以依賴于H3K9的去甲基化酶清除這種障礙。為了鑒定這個(gè)障礙的重要性及其對(duì)應(yīng)的酶，他們嘗試用siRNA失活各種H3K9甲基化酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，失活Setdb1這個(gè)酶可以使半成品細(xì)胞（pre-iPS細(xì)胞）在96小時(shí)內(nèi)接近100%被繼續(xù)重編程為真正的iPS細(xì)胞，因此Setdb1和H3K9甲基化被證實(shí)是iPS誘導(dǎo)過(guò)程中一個(gè)極其重要的障礙。

這項(xiàng)歷時(shí)四年的研究結(jié)果抽絲剝繭，將iPS誘導(dǎo)過(guò)程中一個(gè)常見(jiàn)的重要障礙的形成原因和分子機(jī)理詳細(xì)闡述清楚，不僅為克服不完全重編程障礙，促進(jìn)iPS技術(shù)發(fā)展有顯而易見(jiàn)的貢獻(xiàn)，也提供了一個(gè)胞外信號(hào)通路經(jīng)由表觀遺傳酶調(diào)節(jié)細(xì)胞命運(yùn)的范例。